연세대학교 의과대학
1.서론 유전자 변이의 임상적 해석은 임상 유전체 검사에서 가장 핵심적인 과정 중 하나이며, 이를 위한 표준화된 판단 체계의 정립이 필수적이다. 2015년 미국의학유전학회(American College of Genetics and Genomics)와 임상분자유전학회(Association for Molecular Pathology)는 유전자 변이 해석 가이드라인을 공동으로 제시하며, 유전자 변이를 병원성 (Pathogenic, P), 추정 병원성(Likely Pathogenic, LP), 임상적 중요성이 불확실한 변이(Variant of Uncertain Significance, VUS), 추정 비병원성 (Likely Benign, LB), 비병원성(Benign, B)의 다섯단계로 분류하는 표준 체계를 확립하였다 [1].
이 가이드라인은 전 세계 대부분의 임상 유전체 검사실에서 유전자 변이에 대한 임상 해석 지침으로 널리 활용되며, 검사 결과의 표준화와 재현성 확보에 크게 기여해왔다 [2]. 특히, 유전자 변이 해석에 활용되는 총 28개의 세부 근거 기준(PS1~BP7)을 정의하고, 각 근거 기준에 Very Strong, Strong, Moderate, Supporting 등의 근거 강도(strength)를 부여함으로써 검사실 간 해석 체계의 일관성과 용어 사용의 통일성을 높였다.
그러나 이 가이드라인은 근거 기준 및 변이 분류 과정이 주로 정성적 판단에 의존한다는 점에서, 해석자간 일관성 부족과 과도한 VUS 비율(30~40%)이라는 구조적인 한계를 지닌다. 이에 따라, 향후 P/LP로 재분류될 가능성이 높은 VUS를 정량적으로 평가하고 우선순위를 결정할 수 있는 체계의 필요성이 커지고 있다.
이러한 배경에서, ACMG/AMP 가이드라인을 확률 기반의 정량적 틀로 재구성하려는 Bayesian Framework의 도입이 주목받고 있으며 [3, 4], 최근에는 VUS 계층화 및 재분류 연구에도 활발하게 활용되고 있다 [5]. 본 논고에서는 Bayesian Framework의 원리와 이를 기반으로 한 점수 기반 분류 시스템, 근거 강도 조절 메커니즘, 계층화를 통한 VUS 재분류 전략 등에 대한 최신 지견을 살펴보고자 한다.
2. Bayesian Framework의 도입과 구성 원리 Bayesian Framework는 유전자 변이 해석에 필요한 각 근거의 강도를 정량화 하여, 병원성 확률을 수학적으로 계산하는 접근이다. 이 프레임워크는 사전 확률 (Prior probability)과 각 근거의 조건부 확률(Likelihood)을 결합하여 사후 확률(Posterior probability)를 도출하는 방식으로 작동하며, 기존 ACMG/AMP 가이드라인의 정성적 구조를 보완한다.
Tavtigian 등은 ACMG/AMP 가이드라인에서 제시된 각 근거들이 강도에 대해 정량적 점수를 부여하고 (표1), 이를 누적합산하여 최종적으로 병원성에 대한 사후 확률을 계산함으로써 보다 체계적이고 일관된 변이 분류를 가능하게 하였다 (표2) [3,4]. 예를 들어, PS1, PM2, PP3세 가지 근거를 만족하는 변이는 각각의 근거 강도에 해당하는 점수인 4점(PS1), 2점(PM2), 1점(PP3)을 합산하여 총 7점이 되고, 이 점수는 표2에서 제시된 바에 따라서 Likely pathogenic으로 분류된다.
| 근거기준 | 근거강도 | 점수(Score) | Odds of Pathogenicity (OP)1 | Posterior Probability (Post_P)2 |
|---|---|---|---|---|
| PVS1 | Very Strong | 8 | 350 | 0.975 |
| PS1–PS4 | Strong | 4 | 18.7 | 0.680 |
| PM1–PM6 | Moderate | 2 | 4.3 | 0.328 |
| PP1–PP5 | Supporting | 1 | 2.08 | 0.191 |
| BS1–BS4 | Strong | -4 | 0.053 | 0.006 |
| BP1–BP7 | Supporting | -1 | 0.48 | 0.05 |
| 누적 점수 범위 | 분류 | 병원성 확률 |
|---|---|---|
| ≥ 10 | Pathogenic | ≥ 0.99 |
| 6–9 | Likely pathogenic | 0.90–0.99 |
| 0–5 | VUS | 0.10–0.90 |
| –1 – 6 | Likely Benign | 0.001–0.10 |
| ≤ –7 | Benign | ≤ 0.001 |
3. Bayesian Framework을 통한 근거강도 조절 ACMG/AMP 가이드라인은 각 근거 기준에 대해 Very Strong, Strong, Moderate, Supporting 등 고정된 강도 수준을 부여하도록 되어 있지만, 실제 임상 현장에서는 변이의 기능적 맥락, 보조적 증거의 신뢰도, 데이터의 질 등에 따라 동일한 근거 기준이라 하더라도 그 적용 강도를 유연하게 조정해야 하는 상황이 자주 발생한다. 이에 따라 ClinGen SVI(Sequence Variant Interpretation) 워킹그룹은 근거 기준에 부여된 기존 강도를 상황에 따라 상향 또는 하향 조정하여 적용할 수 있는 방식을 제안하였다. 예를 들어, PVS1_Strong은 원래 Very Strong수준의 근거인 PVS1을 기능적 맥락에 따라 Strong수준으로 조정하여 적용하는 방식이다 [6].
Bayesian Framework는 이러한 근거 강도 조절을 데이터 기반으로 정량화 할 수 있는 수학적 기반을 제공한다. 각 근거 기준에 대해 실제 관찰된 데이터로부터 Odds of Pathogenicity (OP)값을 산출할 수 있다면, 해당 OP값을 바탕으로 근거의 강도를 상향 또는 하향 조정하여 보다 정밀하게 적용할 수 있다.
특히 in silico 예측 결과를 사용함에 있어서, ACMG/AMP 기준에서는 PP3(pathogenic prediction) 또는 BP4(benign prediction)을 적용할 수 있지만, 이들은 기본적으로 Supporting 수준으로 간주되어 병원성 분류에 미치는 영향이 제한적이다. 이에 따라 최근에는 in silico 예측 점수와 실제 병원성 여부 간의 통계적 상관관계를 기반으로, 해당 기준의 강도를 정량적으로 보정(calibration)하는 노력이 있어왔다. 예를 들어, REVEL 점수가 0.932 이상인 경우, gnomAD 및 ClinVar데이터를 기반으로 한 분석에서 해당 변이들의 OP가 Strong 수준에 해당함이 확인되었으며, 이에 따라 기존 Supporting 수준으로 간주되던 PP3를 Strong수준으로 상향 조정하여 PP3_Strong을 적용할 수 있음이 제안되었다 [7].
4. Bayesian Framework을 활용한 점수기반 분류시스템과 VUS 재분류 전략 VUS 재분류는 진단의 정확도 향상과 환자 관리에 직접적인 영향을 미치는 중요한 과정이다. 특히 최초 분석에서 VUS(임상적 중요성이 불확실한 변이)로 분류된 변이는, 이후 해당 변이에 대한 추가적인 정보가 축적됨에 따라 병원성 또는 비병원성으로 재분류 될 수 있다 [8-10].
점수 기반 분류시스템은 이러한 재분류 과정에서 정량적 기반을 제공할 수 있다. 특히, 대규모 유전체 분석 환경에서 VUS 변이들 가운데 사후확률이 높은 변이부터 우선적으로 해석을 업데이트하거나 임상적으로 검증할 수 있도록 하여, 자원의 효율적 배분과 임상적 의사결정의 정밀도를 향상시킬 수 있다
실제 사례로, Eldomery 등은 점수 기반 분류시스템을 유전성 암 유전자 패널 검사에 적용하였으며, 기존 ACMG/AMP 분류 체계와 비교했을 때 VUS 비율이 유의하게 감소하는 결과를 보고하였다 (36% → 15%). 또한 이들은 VUS를 점수 기반으로 VUSLow, VUS-Mid, VUS-High세 그룹으로 계층화 하였고, 이 중 VUS-High 그룹은 기능적 검증 및 추가 임상정보 수집 등의 우선순위 대상으로 고려될 수 있음을 제시하였다 [5].
5. 결론 Bayesian Framework는 기존 ACMG/AMP 기준의 정성적 구조의 한계를 극복하고, 정량적 해석을 가능하게 한다. 특히, Odds of Pathogenicity(OP)를 기반으로 한 근거 강도 조정 및 사후 확률계산은 자동화된 해석 시스템과 재분류 전략 수립에 매우 유용하다. 앞으로 더 많은 근거 기준에 대한 데이터 기반 정량화가 이루어진다면, Bayesian Framework은 임상 유전체 분석의 핵심 기반 기술로 자리잡을 것이다.
[References]
1. Richards, S., et al., Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular
Pathology. Genet Med, 2015. 17(5): p. 405–24.
2. Harrison, S.M., L.G. Biesecker, and H.L. Rehm, Overview of Specifications to the ACMG/AMP Variant Interpretation Guidelines. Curr Protoc Hum Genet, 2019. 103(1): p. e93.
3. Tavtigian, S.V., et al., Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification
framework. Genet Med, 2018. 20(9): p. 1054–1060.
4. Tavtigian, S.V., et al., Fitting a naturally scaled point system to the ACMG/AMP variant classification guidelines. Hum Mutat, 2020. 41(10): p. 1734–1737.
5. Eldomery, M.K., et al., Evaluation of Bayesian point-based system on the variant classification of hereditary
cancer predisposition genes. Genet Med, 2024. 26(12): p. 101276.
6. Abou Tayoun, A.N., et al., Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant
criterion. Hum Mutat, 2018. 39(11): p. 1517–1524.
7. Pejaver, V., et al., Calibration of computational tools for missense variant pathogenicity classification and ClinGen recommendations for PP3/BP4 criteria. The American Journal of Human Genetics, 2022. 109(12): p. 2163–
2177.
8. Kobayashi, Y., et al., Clinical Variant Reclassification in Hereditary Disease Genetic Testing. JAMA Network
Open, 2024. 7(11): p. e2444526–e2444526.
9. Makhnoon, S., et al., A multicenter study of clinical impact of variant of uncertain significance reclassification in
breast, ovarian and colorectal cancer susceptibility genes. Cancer Med, 2023. 12(3): p. 2875–2884.
10. Pleasant, V., et al., Reclassification of variants of uncertain significance by race, ethnicity, and ancestry for pa
tients at risk for breast cancer. Front Oncol, 2025. 15: p. 1455509
